Fases de investigación clínica

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Las fases de investigación clínica son los pasos que siguen los científicos para hacer experimentos con una intervención de salud en un intento de encontrar evidencia suficiente para un proceso que sería útil como tratamiento médico. En el caso del estudio farmacéutico, las fases comienzan con el diseño de fármaco y el descubrimiento de fármaco y luego proceden a la  experimentación con animales. Si esto es exitoso, empiezan la fase clínica de desarrollo experimentando por seguridad solo en algunos sujetos humanos y luego siguen experimentando con otros participantes del estudio para determinar si el tratamiento es eficaz.

Resumen

Los ensayos clínicos que involucran nuevos fármacos  se clasifican generalmente en cuatro fases. Las pruebas individuales pueden abarcar más de una fase. Un ejemplo común de esto lo constituyen los ensayos combinados por las fases I/II o por las fases II/III. Por lo tanto, pueda que sea más fácil pensar en estudios de fase temprana y estudios de fase tardía. El proceso de desarrollo de fármacos normalmente atraviesa las cuatro fases por muchos años. Si el fármaco pasa de forma  exitosa las Fases I, II, y III, generalmente es aprobada por la autoridad reguladora nacional para el uso de la población en general. La Fase IV incluye estudios de 'posteriores a la aprobación'.

Estudios pre-cliínicos

Antes de que las compañías farmacéuticas empiecen los ensayos clínicos en un fármaco, llevan a cabo extensos estudios pre-clínicos. Estos involucran experimentos in vitro (tubo de prueba o cultura de célula) e in vivo (animales) en los que utilizan gran cantidad de dosis del fármaco de estudio para obtener información preliminar sobre la eficacia, toxicidad y farmacocinética. A estas pruebas asisten compañías farmacéuticas para decidir si un candidato de fármaco tiene mérito científico para que sea desarrollado como un nuevo fármaco  investigación.

Fase 0

La Fase 0 es una denominación reciente para pruebas exploratorias opcionales dirigidas en concordancia con Administración de Fármacos y Alimentos (FDA) 2006 Orientación exploratoria un nuevo Fármaco en Investigación (IND) . Las pruebas de la Fase 0, también conocidas como estudios de micro-dosis en humanos están diseñados para acelerar el desarrollo de fármacos prometedores o medios de contraste teniendo en cuenta si el fármaco o el contraste actúa de la manera esperada en los sujetos de investigación según los estudios pre-clínicos. Las características distintivas de los ensayos en la Fase 0 incluyen la administración de dosis subterapéuticas individuales del fármaco de estudio a un número pequeño de sujetos (10 a 15) para reunir datos preliminares de los agentes farmacocinéticos (lo que el cuerpo hace a los fármacos).

El estudio de la Fase 0 no da ningún dato acerca la seguridad o eficacia, siendo por definición una dosis demasiado baja para causar algún efecto terapéutico. Las compañías de desarrollo del fármaco llevan a cabo los estudios de la Fase 0 para clasificar a los candidatos de fármaco y decidir cuál tiene el mejor parámetro farmacocinético en humanos para que los sigan desarrollando. Ellos habilitan decisiones viables o no viables basadas en modelos humanos pertinentes en vez de confiar en la data animal inconsistente. 

Fase I

Los ensayos de la Fase I eran anteriormente conocidos como “primeros-estudios-en-hombres” pero luego en el año 1990 se empezó a utilizar un lenguaje de género neutral cambiando la frase a "primero-en-humanos"; estos ensayos son la primera etapa en las pruebas en sujetos humanos.Estos están diseñados para evaluar la seguridad, efectos secundarios, mejor dosis y método de formulación para el fármaco.

Normalmente, se contrata a un pequeño grupo de 2–100 voluntarios sanos . Estas pruebas se llevan a cabo en una clínica de ensayos clínicos, donde el sujeto puede ser observado por personal a tiempo completo. Estas clínicas de ensayos clínicos son generalmente dirigidas por la organización de investigación por contrato (CROs) quiénes realizan estos estudios en representación de compañías farmacéuticas u otros detectives de búsqueda. El sujeto que recibe el fármaco es normalmente observado hasta que la vida media del fármaco haya pasado . Esta fase está diseñada para evaluar la seguridad (farmacovigilancia), tolerabilidad, farmacocinética, y farmacodinámica de un fármaco. Las pruebas en la Fase I normalmente incluyen una variedad de dosis, también denominada estudio del aumento de la dosis para que se encuentre la dosis mejor y más segura y para descubrir el punto en qué un compuesto es demasiado venenoso para administrar. El amplio rango de dosis probadas serán una fracción de la dosis que causó el daño en laexperimentación con animales. Las pruebas de la Fase I generalmente incluyen voluntarios sanos. Sin embargo, hay circunstancias en las que se utilizan pacientes clínicos, como por ejemplo quiénes tienen VIH o cáncer terminales ya que probablemente el tratamiento puede hacer que los individuos sanos se pongan enfermos. Estos estudios son generalmente dirigidos por clínicas estrechamente controladas, denominadas CPUs (Unidades Farmacológicas Centrales), donde los participantes reciben 24 horas de atención y supervisión medica. Además de lo anteriormente mencionado sobre individuos enfermos, “pacientes que ya hayan probado y fallado en mejorar los estándares de terapias existentes" también pueden participar en las pruebas de la Fase I.A los voluntarios se les paga una tarifa de inconveniente variable por el tiempo que pasaron en el centro de voluntarios.

Antes de empezar la prueba de la Fase I, el patrocinador debe presentar una solicitud de un nuevo fármaco en investigación a la FDA detallando los datos preliminares  del fármaco reunidos de los modelos celulares y de los estudios en animales.

Las pruebas de la Fase I pueden ser divididas :

Dosis única ascendente (Fase Ia)

En estudios de dosis únicas ascendentes, a grupos pequeños de sujetos se les administra una dosis única de un fármaco mientras los 

 observan y evalúan durante un período de tiempo para confirmar su seguridad.

A un número pequeño de participantes, usualmente a tres, se los introducen secuencialmente a una dosis particular. Si  estos no manifiestan ningún efecto colateral adverso, y los datos farmacocinéticos coinciden aproximadamente con los valores seguros pronosticados, se aumenta la dosis, y un nuevo  grupo de sujetos recibe entonces una dosis más alta. Si se observan niveles de toxicidad inaceptables en cualquiera de los tres participantes, un número adicional de participantes, generalmente tres, se tratan con la misma dosis. Esto continúa hasta que se alcancen los niveles pre-calculados de seguridad farmacocinética,o hasta que se empiecen a manifestar efectos secundarios intolerables(en este punto se dice que el fármaco alcanzó la dosis máxima tolerada oindice terapéutico (MTD)). Si se observan niveles de toxicidad inaceptables adicionales, entonces se termina con el aumento de la dosis y esa dosis, o quizás la dosis anterior, es declarada como dosis máxima tolerada. Este diseño en particular supone que la dosis máxima tolerada ocurre cuándo aproximadamente un tercio de los participantes experimentan niveles de toxicidad inaceptables. Existen variaciones de este diseño, pero la mayoría son similares.

Dosis ascendentes múltiples (Fase Ib)

Los estudios de dosis ascendentes múltiples investigan la farmacocinética y farmacodinámica  de las dosis múltiples del fármaco, buscando seguridad y tolerabilidad. En estos estudios, un grupo de pacientes reciben dosis múltiples bajas del fármaco, mientras que las muestras (de sangre, y otros fluidos) se recogen en diversos puntos temporales y se analizan para obtener información acerca de cómo se procesa el fármaco dentro del cuerpo. La dosis se intensifica posteriormente para otros grupos, hasta un nivel predeterminado.

Efecto de los alimentos

Se diseñó una prueba corta para investigar cualquier diferencia en la absorción que hace el cuerpo del fármaco, causada por comer antes de la injesta de del fármaco. Estos estudios son generalmente dirigidos como estudios cruzados, a los voluntarios se les administran dos dosis idénticas del fármaco mientras están en ayuno y después haber ingerido algún alimento.

Fase II

Una vez que se determina a una dosis o una gama de dosis, el próximo objetivo es evaluar si el fármaco tiene alguna actividad biológica o efecto. Las pruebas de la Fase II se desarrollan con grupos más grandes (100–300) y están diseñadas para evaluar la efectividad del fármaco, además de continuar con las evaluaciones de seguridad de la Fase I en un grupo más grande de voluntarios y pacientes. El ensayo genético es común, particularmente cuándo hay evidencia de variación en el índice metabólico. Cuándo el proceso de desarrollo para un fármaco nuevo falla, esto generalmente  ocurre durante las pruebas de la  Fase II cuándo se descubre que el fármaco no funciona de la manera  prevista, o si tiene efectos tóxicos.

Los estudios en la Fase II muchas veces son divididos en  Fase IIA y Fase IIB. No hay una definición formal para estas 2 sub-categorías, pero generalmente:

• Los estudios en la Fase IIA  son generalmente estudios pilotos diseñados para demostrar la eficacia clínica o la actividad biológica (estudios de 'pruebas de concepto');
• Los estudios en la Fase IIB se dedican a encontrar la dosis óptima en la que el fármaco muestre actividades biológicas con efectos secundarios mínimos (estudios de 'búsquedas de dosis definitivas')

Algunas pruebas combinan a la Fase I y a la  Fase II, y evalúan eficacia y toxicidad.

Diseño del ensayo

Algunas pruebas de la  Fase II están diseñadas como serie de caso, que demuestran la seguridad y la actividad de un fármaco en un grupo seleccionado de pacientes. Otras pruebas de la Fase II  están diseñadas como pruebas controladas aleatorizadas, donde algunos pacientes reciben el dispositivo/ fármaco y otros reciben el  placebo/tratamiento estándar. Las pruebas aleatorizadas de la Fase II tienen menos pacientes que las pruebas aleatorizadas de las pruebas de la Fase III.

Ejemplo de diseño en un estudio de Cáncer

En la primera etapa, el investigador trata de  descartar a los fármacos que tienen poca o ninguna actividad biológica. Por ejemplo, el investigador puede especificar que un fármaco tiene un nivel mínimo de actividad, aproximadamente, en el 20% de los participantes. Si el nivel de actividad estimado es menor al 20%, el investigador elige no seguir con este fármaco, al menos no como dosis máxima tolerada. Si el nivel de actividad estimado supera el 20%, el investigador añadirá más participantes para conseguir una mejor estimación del índice de respuesta. En un estudio típico se inscriben 14 participantes para descartar  una tasa de respuesta del 20% o inferior. Si no se observa ninguna respuesta en los primeros 14 participantes, se considera que el fármaco probablemente no tiene no tiene una tasa de respuesta del 20% o de un nivel de actividad mas alto. El número de participantes adicionales que se añaden va a depender de el grado de precisión que se desea, pero oscila desde los 10 a los 20. De este modo, un estudio de cáncer típico de fase II podría incluir menos de 30 personas para estimar el índice de respuesta.

Eficacia versus Efectividad

Cuándo un estudio evalúa la eficacia, se observa si el fármaco administrado de la manera correcta descrita en el estudio es capaz de influir un resultado de interés (p. ej: tamaño del tumor) en la población seleccionada (p. ej. pacientes de cáncer sin otras enfermedades en desarrollo). Cuándo un estudio evalúa la efectividad, se determina si un tratamiento influirá a la enfermedad. En un estudio de efectividad es esencial que los pacientes sean tratados como lo serían cuándo el tratamiento se prescribe en práctica real. Aquello significaría que no tendría que haber aspectos del estudio diseñados para aumentar el cumplimiento del paciente por encima de los que se producirían en práctica clínica rutinaria. Los resultados en los estudios de efectividad son generalmente mas aplicables que en la mayoría de los estudios de eficacia (por ejemplo, si el paciente se siente mejor, si visita menos el hospital o vive más tiempo en estudios de efectividad en lugar de obtener mejores puntajes en las pruebas o un recuento de células más bajo en los estudios de eficacia ). Como los investigadores están interesados en si el fármaco va a tener un efecto más general en la población de pacientes con la enfermedad, normalmente hay un control menos rígido del tipo de paciente que se va a incluir en los estudios de efectividad que en los estudios de eficacia.

Algunos investigadores argumentan que los estudios de la fase II son generalmente más pequeños de lo que deberían ser.

Tasa de éxito

Históricamente los programas clínicos de la Fase II  han experimentado la tasa de éxito más baja de las cuatro fases de desarrollo. En 2010, el porcentaje de las pruebas de la fase II  que procedieron a la fase III fueron del 18%, y solamente el 30.7% de los candidatos del desarrollo avanzaron de la  Fase II a la Fase III en un gran estudio de pruebas desde el año 2006 al 2015.

Fase III

Esta fase está diseñada para evaluar la efectividad de la  nueva intervención y, así, su valor en la práctica clínica. Los estudios de fase III son ensayos multicéntricos controlados y aleatorizados en grandes grupos de pacientes (300–3,000 o más dependiendo de la enfermedad/la condición médica estudiada) y están dirigidas a ser la evaluación definitiva de cuan eficaz es el fármaco, en comparación con el tratamiento actual 'estándar de oro'. Las pruebas de la Fase III  son las más caras, las que consumen más y las más difíciles de diseñar y dirigir, especialmente en terapias de afecciones médicas crónicas, debido a su tamaño y duración comparativamente larga. Las pruebas de condiciones crónicas o enfermedades de la Fase III a menudo tienen un breve período de seguimiento para la evaluación, en relación con el período de tiempo en que la intervención se puede utilizar en la práctica. Esto es generalmente denominado como "fase previa a la comercialización" porque en realidad mide la respuesta del consumidor al fármaco.

Es práctica común que determinadas pruebas de la Fase III continúen mientras el envío regulatorio está pendiente en la agencia reguladora correspondiente. Esto permite que los pacientes sigan recibiendo medicamentos que posiblemente salvan sus vidas hasta que el fármaco pueda obtenerse mediante la compra. Otras razones para realizar ensayos en esta etapa incluyen intentos del patrocinador en la  "expansión de etiquetas" (para mostrar que los fármacos funcionan para un tipo adicional de pacientes/enfermedades más allá del uso original para el que el fármaco fue aprobado para la comercialización), para obtener datos de seguridad adicionales o para respaldar los reclamos de comercialización del fármaco . Los estudios en esta fase son categorizados por algunas compañías como "estudios de la Fase IIIB."

Aunque no se requiere en todos los casos, normalmente se espera que haya al menos dos pruebas exitosas de la Fase III que demuestren la seguridad y eficacia de un fármaco para obtener la aprobación de las agencias reguladoras apropiadas como la FDA (EE. UU.) O la EMA ( Unión Europea).

Una vez que un fármaco haya resultado satisfactorio después de las pruebas de la Fase III, los resultados de las pruebas generalmente se combinan en un documento extenso que contiene una descripción exhaustiva de los métodos y resultados de estudios en humanos y en animales, procedimientos de fabricación, detalles de formulación y vida útil. Esta recopilación de información constituye la "presentación reglamentaria" que se proporciona para su revisión a las autoridades reguladoras correspondientes en diferentes países.Revisarán la presentación y, se espera que otorguen la aprobación del patrocinador para comercializar el fármaco. 

La mayoría de los fármacos que se someten a los ensayos clínicos de Fase III se pueden comercializar según las normas de la FDA con recomendaciones y pautas adecuadas mediante una Nueva Aplicación de Fármacos (NDA) que contiene todos los datos de fabricación, preclínicos y clínicos. En caso de que se notifiquen efectos adversos en alguna parte, los fármacos deben retirarse inmediatamente del mercado. Si bien la mayoría de las compañías farmacéuticas se abstienen de esta práctica, no es anormal ver muchos fármacos sometidos a ensayos clínicos de Fase III en el mercado.

Tasa de éxito

A partir de 2010, aproximadamente el 50% de los fármacos candidatos  fracasan durante las pruebas de Fase III o son rechazados por la agencia reguladora nacional.

Costo de las Fases II/III

La cantidad de dinero gastada en las pruebas de la Fase II / III depende de numerosos factores, con el área terapéutica en estudio y los tipos de procedimientos clínicos como impulsores clave; los estudios de la Fase II pueden costar tanto como $ 20 millones, y de la fase III hasta $ 53 millones.

Fase IV

Una prueba de Fase IV también se conoce como ensayo de vigilancia posterior a la comercialización, o informalmente como un ensayo confirmatorio. Las pruebas de la Fase IV involucran la vigilancia de seguridad (farmacovigilancia) y el soporte técnico continuo de un fármaco después de que recibe el permiso para ser vendido (por ejemplo, después de la aprobación del Programa de Aprobación Acelerada de la FDA). Los estudios de fase IV pueden ser requeridos por las autoridades reguladoras o pueden ser emprendidos por la empresa patrocinadora por competencia (encontrar un nuevo mercado para el medicamento) u otras razones (por ejemplo, el fármaco puede no haber sido probado para interacciones con otras drogas, o en ciertos grupos de población, como las mujeres embarazadas, que es poco probable que se sometan a los ensayos).La vigilancia de seguridad está diseñada para detectar cualquier efecto adverso raro o a largo plazo sobre una población de pacientes mucho mayor y un período de tiempo más largo que el posible durante los ensayos clínicos de las Fase I-III. .Los efectos nocivos descubiertos por los ensayos de Fase IV pueden dar como resultado que un fármaco ya no se venda o se restrinja a ciertos usos; ejemplos recientes incluyen cerivastatina (nombres de marca Baycol y Lipobay), troglitazona (Rezulin) y Rofecoxib (Vioxx) . El período de tiempo mínimo obligatorio para los ensayos clínicos de la Fase IV es de 2 años.^{[cita requerida]}

Costo global

Todo el proceso de desarrollo de un fármaco, desde la investigación pre-clínica hasta la comercialización, puede demorar aproximadamente de 12 a 18 años y, a menudo, cuesta más de mil millones de pesos.